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心力衰竭（心衰）是一種嚴重的長期進展性疾病。全球心衰患者基數龐大，在目前優化治療的情況下仍存在大量未被滿足的醫療需求，反復出現的心衰加重給患者和醫療系統帶來嚴重的危害和沉重的負擔，因此心衰患者亟需新的治療策略改善困境。　　上海市醫學會心血管病分會主辦的第十五屆東方心臟病學會議（OCC2021）于5月27日-5月30日通過線上線下相結合的形式盛大舉辦，在5月28日的開幕式主題演講中，來自加拿大Alberta大學VIGOUR醫學中心的著名心臟病學家PaulW.Armstrong教授對全球心力衰竭藥物治療進展進行了介紹，分享了心衰臨床研究的新見解。　　　　HFrEF流行病學：心衰加重備受關注　　心衰已成為一個非常嚴重的全球性問題，全球心衰患者超過6000萬人，是腫瘤患者的5倍，高達50%的射血分數降低的心衰（HFrEF）患者在確診5年內死亡。　　心衰是一種進展性疾病。研究顯示，16的患者在初次診斷后18個月內發生心衰加重，超過12的心衰患者出現加重事件后30天內再次住院。心衰患者處在惡性循環中，并隨時間推移逐漸加重，因此需要更優化的治療策略以降低心衰加重風險，延緩疾病進展。　　　　心衰治療藥物變遷：降低殘余風險呼喚新的藥物　　從1980年代末和1990年代初的ACEIARB，到1990年代后期的β受體阻滯劑，再到1999年的醛固酮受體拮抗劑，三類藥物構成了傳統的心衰標準治療方案。自2014年開始，新型藥物不斷涌現，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、SGLT2阻滯劑和SGLT2抑制劑相關的新進展令人感到興奮。這些新型藥物顯著降低了HFrEF患者的心血管死亡和心衰住院風險。然而，HFrEF患者的年心血管死亡率仍然在7%-8%，甚至高于這一水平。　　如何降低殘余風險呢？我們知道，上述藥物包括SGLT2阻滯劑、ARNI主要是針對RAAS和SNS途徑。PaulW.Armstrong教授介紹，一氧化氮-可溶性鳥苷酸環化酶-環磷酸鳥苷（NO-sGC-cGMP）通路也是治療心衰的重要靶點。NO-sGC-cGMP通路是調節心肌細胞功能的重要調節途徑，在心衰患者中，氧化應激和內皮功能障礙導致NO含量降低，cGMP信號減少，導致心肌功能降低、血管張力受損，繼而發生心力衰竭、心血管疾病。　　維立西呱是一種新型可溶性sGC直接刺激劑，可獨立于內源性NO直接刺激sGC生成cGMP，同時與NO協同作用，在心衰患者NO相對不足的情況下，雙重作用機制刺激sGC加速cGMP的生成，從而改善心肌和血管功能。　　　　心衰治療藥物進展：創新藥物維立西呱給心衰加重患者帶來新希望　　在近幾年FDA批準用于心衰治療的藥物中，維立西呱是于2021年1月最新獲批用于心衰治療的創新藥物。基于VICTORIA研究，維立西呱適用于有癥狀的慢性心衰和射血分數（EF）低于45%的成人患者，以降低因心衰住院或需要門診靜脈利尿劑后的心血管死亡和心衰住院風險。　　1.VICTORIA納入人群的特殊性　　VICTORIA研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、事件驅動的全球性研究，全球42個國家和地區616個中心參加了這項研究。PaulW.Armstrong教授特別表示，亞太地區（特別是中國）在研究中做出了重要的貢獻。　　VICTORIA研究共納入5050例NYHAII-IV級、EF45％的慢性心衰成人患者，旨在評估標準治療背景下，維立西呱是否可延長HFrEF患者出現心血管死亡或因心衰首次住院的復合終點的時間。　　相對于其他研究，VICTORIA研究入組患者年齡普遍較大（67.5歲[12.2]），其中66.2%的患者在3個月內住院，18%的患者在36個月內住院，15.8%的患者在3個月內靜脈給予利尿劑[未住院])，中位射血分數為29%，中位NT-proBNP水平為2804pgmL，約60%的患者接受三聯藥物治療，并且對器械治療的應用也較好。　　2.VICTORIA研究終點分析　　（1）主要終點分析　　結果顯示，維立西呱組主要復合終點風險顯著降低，危險比（HR）為0.90，略低于其他研究，但安慰劑組的風險卻很高（達37%）；主要復合終點絕對風險降低（ARR）達4.2100患者-年，心血管死亡和心衰住院與主要終點的降低趨勢一致。　　　　（2）NT-proBNP分析　　根據NT-proBNP四分位數設定的亞組分析顯示，前三個四分位數均取得了顯著的獲益，HR分別為0.78、0.73和0.82。　　　　基于基線利鈉肽水平的直方圖顯示，在基線NT-proBNP4000pgml的患者中，獲益十分驚人，相對風險下降達23%；在4000～8000pgml的范圍內，獲益一直持續，相對風險下降15%。　　　　將VICTORIA研究中NT-proBNP4000pgml的患者與PARADIGMHF和DAPAHF研究中的大多數患者對比發現，HR相似，分別為0.75、0.82和0.82，心衰住院事件的危險比較為顯著（HR為0.78）。　　（3）安全性和耐受性分析　　　　與安慰劑相比，癥狀性低血壓或暈厥更常見但無顯著差異；　　　　嚴重不良事件發生率相似；　　　　對電解質或腎功能無不良影響，因此無需對患者進行監測；　　　　在第12個月時，兩組患者中近90%的患者達到10mg的目標劑量。　　　　　　3.心衰重磅研究對比　　根據NYHA心功能分級進行分析，PARADIGMHF和DAPAHF研究中顯著的藥物相互作用顯示，病情較輕的患者比病情較重的患者獲益更多，NYHAⅢ~Ⅳ級患者幾乎無獲益，但VICTORIA研究中卻無任何區別，維立西呱在所有NYHA心功能分級的患者中同等適用且療效相同。　　　　根據心衰加重的終點事件對比顯示，VICTORIA研究的患者在病情更重的情況下，主要終點的絕對風險降低優于或與其他研究一致，心血管死亡和心衰住院絕對風險降低相似（其中GALACTIC心血管死亡無明顯獲益）。　　　　那基于現有的四種基礎療法，維立西呱適用于哪些心衰人群呢？PaulW.Armstrong教授指出，維立西呱適用于：　　　　心衰加重患者的標準治療；　　　　無法耐受標準治療的患者：因維立西呱安全且耐受性良好，對血壓、心率、腎功能、鉀影響小；　　　　NT-proBNP8000pgml的患者；　　　　高危人群以外的患者：對近期無心衰加重的HFrEF患者以及其他心血管疾病做進一步研究。　　　　總而言之，維立西呱的療效和安全性都得到了證明，而且耐受性良好。PaulW.Armstrong教授引用歌德名句Knowingisnotenough,wemustapply;Willingisnotenough,wemustdo（光有知識是不夠的，還應當運用；光有愿望是不夠的，還應該行動）作為總結，期待在臨床實踐中應用這些新型藥物，來更好地改善心衰患者的健康狀況。　　參考文獻：　　1.McMurrayJJ,PackerM,DesaiAS,etal.NEnglJMed.2014Sep11;371(11):993-1004.　　2.McMurrayJJV,SolomonSD,InzucchiSE,etal.NEnglJMed.2019Nov21;381(21):1995-2008.　　3.Teerlink.AHA2020.AbstrLBS.01.　　4.TeerlinkJR,DiazR,FelkerGM,etal.NEnglJMed.2021Jan14;384(2):105-116.　　5.ArmstrongPW,RoessigL,PatelMJ,etal.JACCHeartFail.2018Feb;6(2):96-104.　　6.ArmstrongPW,PieskeB,AnstromKJ,etal.NEnglJMed.2020May14;382(20):1883-1893.　　7.ArmstrongPW,AnstromKJ,OConnorCM;NEnglJMed.2020Oct8;383(15):1497-1498.　　8.EzekowitzJA,OConnorCM,TroughtonRW,etal.JACCHeartFail.2020Nov;8(11):931-939.　　9.deFilippiCR,etal.ACC2021.　　10.McMurrayJJV,DeMetsDL,InzucchiSE,etal.EurJHeartFail.2019May;21(5):665-675.　　11.PieskeB,PatelMJ,WesterhoutCM,etal.EurJHeartFail.2019Dec;21(12):1596-1604.

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